為了保證上市藥物的安全性和有效性，日本經過十多年的探索，建立了新藥復核制度。其他山的石頭可以攻擊玉石。本文重點介紹了日本新藥復核制度的實施情況，包括其實施對象、實施方法和實施效果，希望能進一步完善我國上市后的新藥再評估制度，以供借鑒和借鑒。

為收集、分析和評價已上市藥品信息，掌握藥品已知效益和風險，收集藥品新的療效、適應證和不良反應信息，解決藥品上市前研究的局限性和上市后使用的復雜性問題，確保公眾用藥安全、有效，日本于1967年建立了全國藥物監測體系，并于1979年以法律形式確立了藥品上市后監測(Post-marketing Surveillance，PMS)制度。PMS制度由新藥再審查制度、藥品再評價制度和藥品不良反應報告制度組成，其中，新藥再審查制度是最重要的一個組成部分。

新藥再審查制度體系的構成

新藥上市前的臨床試驗由于受試者數量有限，在臨床試驗中難以發現全部效益和風險;另外，在新藥臨床試驗中，雖然研究者能夠對受試者的癥狀、年齡、用量和聯合用藥等進行選擇和控制，但用藥臨床實際情況卻非常復雜。為此，日本建立了新藥再審查制度。

日本的新藥再審查制度始于1967年厚生勞動省發布的《關于醫藥品制造許可標準基本規定》(厚生勞動省醫藥局文件第645號)，該規定要求已獲批新藥的生產企業在藥品上市后的兩年內收集其上市后的不良反應等信息;兩年期限結束后，對該藥品的安全性、有效性進行重新審查。經過一系列的修訂和完善，1980年4月，新藥再審查制度正式建立，并寫入日本的《藥事法》中。

在法規體系方面，分別由《藥事法》《藥品上市后研究質量管理規范》(GPSP)《藥物警戒質量管理規范》(GVP)等來共同保障新藥再審查制度的順利實施。其中，GPSP對藥品上市后采集數據和資料用于再審查與再評價而進行的調查、試驗進行管理，確保已上市藥品的上市許可持有人(MAH)為再審查或再評價所提交的數據真實可靠。在組織體系方面，日本厚生勞動省統籌負責日本新藥再審查制度的實施，藥品和食品安全局(PFSB) 作為組成部門負責制定再審查相關政策;藥政管理和食品衛生委員會(PAFSC)作為咨詢顧問機構為日本厚生勞動省開展再審查工作提供相關建議;獨立法人機構——藥品醫療器械管理局(PMDA) 負責對接受再審查的藥品進行技術審查。

新藥再審查制度的具體內容

一是再審查制度對象的設立。日本《藥事法》第14.4.1條要求，新藥MAH必須在該藥品的再審查期內開展使用情況調查，并在再審查期結束后3個月內，提交再審查申請。不同類型新藥的再審查期不同，其中，罕見病藥品的再審查期為10年;新有效成分藥品的再審查期為8年;新給藥途徑藥品的再審查期為6年;新適應證、新劑量藥品的再審查期為4~6年。對于某些特殊藥品，如含有兒科劑量的藥品，日本厚生勞動省在聽取PAFSC的意見后，可適當延長其再審查期，但最長不超過10年。

二是再審查制度的實施方式。根據GPSP規定，MAH須在該藥品擬定上市之日前至少1個月，向PMDA提交藥品上市后調查基本計劃書，分別包括MAH對該藥品研發、海外類似藥品安全性問題的分析以及在再審查期內開展上市后調查的預方案。PMDA負責審核基本計劃書，并確定最終的藥品上市后調查方案。收到藥品上市后最終的調查方案后，根據《藥事法》第14.4.2.4條規定，MAH須在再審查期內調查收集新藥上市后的使用情況等資料，并作為再審查申請資料的一部分提交給厚生勞動省。 對于上市后的臨床試驗，其目的是驗證通過日常診療、使用情況調查、專項使用情況調查以及其他用藥信息所得到的與該藥品相關的推斷和假設，或獲取在日常診療中無法獲取的、合理的用藥信息。MAH必須遵守GPSP以及《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)，并在該藥品已獲批的用法用量、效果效能范圍內開展新藥上市后臨床試驗。

三是再審查申請資料的檢查。日本《藥事法》第14.4.2.5條規定，MAH提交的再審查申請資料須接受實地調查和文件調查，確保再審查申請資料的合規性。PMDA負責根據GPSP開展合規性調查，其中實地調查主要是對新藥MAH是否設置上市后調查責任人，是否制定操作程序手冊等相關事項進行檢查;而文件調查則是檢查申請資料是否符合GPSP規定，追溯原始資料和記錄，調查MAH與醫療機構簽訂的調查合同是否合理等。PMDA在完成再審查申請資料的合規性調查后，發布合規性調查結果通知。其中，合格的再審查申請資料還須接受PMDA新藥審評小組的科學性審查。新藥審評小組針對申請資料中存在的科學性問題向MAH提出詢問，并根據回復進行科學性審查，將科學性審查結果提交給日本厚生勞動省。

四是再審查后的處理。根據日本《藥事法》第74.2條規定，日本厚生勞動省有權對接受再審查的新藥做出撤銷上市批準，刪除或修改藥品部分獲批事項及藥品通過再審查的決定，并發布最終的再審查結果通知。如果厚生勞動省做出刪除或修改藥品部分獲批事項決定，新藥MAH必須在收到再審查結果通知后的2周內，提交新藥獲批事項部分變更申請。當厚生勞動省認為接受再審查的藥品已不具備獲批的適應證、風險大于效益、不具有使用價值或厚生勞動省規定的其他情形時，會對該藥品做出撤銷上市批準的決定，新藥MAH須在收到再審查結果通知后立即將該藥品撤出市場。

新藥再審查制度之啟示

日本的新藥再審查制度已積累了30余年的經驗，從目的、實施對象到實施方式、實施結果，形成了完整的制度體系。對此，筆者認為，我國可以結合日本的新藥再審查制度每個實施環節的特點，來進一步完善我國的新藥上市后再評價制度。

一是新藥監測范圍應擴展。日本新藥再審查申請資料主要包括使用情況調查資料、專項使用情況調查資料、上市后臨床試驗資料、藥品不良反應報告、文獻研究報告、國內外對該藥品所采取的措施報告以及嚴重藥害事件報告，監測范圍廣。而我國的再注冊申請資料中，涉及新藥監測的有藥品臨床使用情況及不良反應情況總結、Ⅳ期臨床試驗總結報告以及監測情況報告。所以，建議對我國新藥監測范圍進行擴展，開展新藥上市后用藥的有效性調查以及特殊人群的用藥調查。

二是再注冊申請資料的檢查方式應靈活。日本對新藥再審查申請資料采取的是申請資料的文件調查、程序操作手冊等實地調查以及科學性調查等多種檢查方式，保障再審查資料的真實性和完整性。所以，建議完善我國再注冊申請資料的檢查方式，形成文件調查、實地調查和科學性調查三種檢查方式相結合的再注冊申請資料檢查體系，在保證申請資料符合法定要求且真實的同時，發現潛在的科學性問題，以準確評估新藥的安全性和有效性。

三是新藥監測期結束后與藥品再注冊的關聯。我國新藥監測期制度及再注冊制度的制度目標兼顧了新藥的鼓勵創新與風險的持續監測，與日本新藥再審查制度的制度目標一致，但部分監測期為3年或4年的新藥，在監測期過后須再過1年或2年才接受再注冊。因此,建議調整再注冊期限，使其與監測期保持一致，監測期結束后立即開展對新藥安全性、有效性重新評估的再注冊，解決銜接問題。

文/張鐘藝 劉歡 楊悅